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「抗衰老醫學中心」肺癌干細胞的研究進展

2019年03月24日 11:24 相關標簽：干細胞抗衰

肺癌

是嚴重危害人類健康的疾病，是我國常見的惡性腫瘤之一。

2015年肺癌的發病率和死亡率均居惡性腫瘤的首位。

近年來，盡管肺癌領域的研究不斷深入，腫瘤干細胞理論的興起使肺癌研究步入了干細胞時代，并將為肺癌的治療提供新的選擇。

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肺癌干細胞是肺癌組織內一小群具有干細胞特性的細胞，以其多向分化潛能、高度自我更新及成瘤能力成為肺癌發生和轉移的"種子"，其固有的放化療耐受性也為肺癌耐藥機制的研究提供了新的理論依據。

1、肺癌干細胞的來源

肺是具有高度組織學分區的器官，穩態環境中的肺上皮細胞處于靜息狀態。

在損傷刺激下，從氣管到小氣道的多種肺上皮細胞中均出現具有快速增殖和分化能力的干細胞樣特性的細胞，從而實現損傷肺上皮的修復。

不同損傷(如吸煙)引起的肺內慢性炎癥是肺癌發生的關鍵因素。

結合腫瘤干細胞模型，在長期反復的炎癥損傷－修復過程中，上述快速增殖的細胞可能發生某些基因突變，獲得干細胞特性，成為癌前干細胞。

癌前干細胞存在基因組不穩定性，在克隆進化過程中更易發生各種遺傳學或表觀遺傳學事件，產生異質性。

隨著上述事件的積累，一部分具有增殖優勢的癌前干細胞成功逃避或突破免疫系統的防線，獲得在體內形成惡性腫瘤的能力，蕞終成為肺癌干細胞。

2、肺癌干細胞的特點

肺癌干細胞具有腫瘤干細胞的基本特征，如自我更新和分化能力、在免疫缺陷宿主體內的成瘤能力及表達多種干性標志物等。

糖蛋白CD133和CD44是篩選腫瘤干細胞蕞常用的兩種表面標志物，CD133還可用于評估肺癌的化療效果，而CD44則與肺癌預后相關。此外，與腫瘤形成有關的CD90、CD164及參與干細胞歸巢和腫瘤血管生成的CD166也成為肺癌干細胞的標志物。近期研究發現，神經上皮干細胞中的巢蛋白對肺癌細胞的干性起促進作用，也可作為肺癌干細胞的標志物。

CD133還可用于評估肺癌的化療效果，而CD44則與肺癌預后相關。此外，與腫瘤形成有關的CD90、CD164及參與干細胞歸巢和腫瘤血管生成的CD166也成為肺癌干細胞的標志物。近期研究發現，神經上皮干細胞中的巢蛋白對肺癌細胞的干性起促進作用，

也可作為肺癌干細胞的標志物。

3、肺癌干細胞在肺癌轉移中的作用機制

肺癌干細胞是肺癌轉移過程中的"種子"，是肺癌轉移的啟動者和執行者，其在肺癌轉移中的作用機制如下。

1．肺癌干細胞標志物的表達可增強其轉移能力，如CD133可通過上調基質金屬蛋白酶9和缺氧誘導因子－1α的表達水平促進肺癌干細胞的轉移。

2．肺癌干細胞和病灶內炎性微環境的相互作用可促進肺癌干細胞轉移的能力。微環境中的血管內皮生長因子和IL－6等細胞因子可通過誘導多種干性轉錄因子及CD133的表達驅動肺癌轉移；而炎性微環境的長期刺激也可使肺癌干細胞發生某些基因異常改變，使其轉移能力更強。

3．肺癌干細胞和上皮－間質轉化同時存在是肺癌轉移的重要條件。Koren等發現，非小細胞肺癌患者外周血中的循環腫瘤細胞內與上皮－間質轉化和細胞干性相關的基因表達水平同時增高，這意味著二者可能同時參與了肺癌的轉移。?

4、肺癌干細胞的耐藥機制

肺癌患者對現有治療方案的耐藥是造成患者生存率低的重要因素，而干細胞在耐藥肺癌的形成中發揮著至關重要的作用，主要機制如下。

1．肺癌干細胞固有的耐藥機制：

染色體水平上，腫瘤干細胞中端粒酶的活性常增強，通過延長端粒維持細胞壽命，Serrano等發現，肺癌干細胞染色體上的端粒長度有所增加，且端粒酶抑制劑能選擇性抑制肺癌干細胞的增殖活力；分子水平上，肺癌干細胞膜表面ATP結合盒式轉運體能促進胞內藥物外排，從而減弱藥物對細胞的損傷；許多干細胞表面標志物，如CD133、CD44和乙醛脫氫酶也與肺癌干細胞的耐藥性密切相關；肺癌干細胞具有更強的DNA損傷修復能力，可有效應對化療引起的DNA損傷；干細胞巢的保護作用也是固有耐藥機制之一；某些放化療方案主要針對增殖狀態的細胞，靜息期細胞可免受殺傷；干細胞巢可調節肺癌干細胞在靜息－增殖狀態之間的轉換，使肺癌干細胞轉入靜息狀態，從而獲得耐藥性。

2．腫瘤微環境的選擇壓力：

腫瘤微環境中存在類似自然選擇的"適者生存"過程，缺氧、化療等應激事件常導致多數細胞死亡，小部分耐藥性強的肺癌干細胞僥幸存活并不斷增殖，致肺癌復發。同時，自我更新的過程也是遺傳學和表觀遺傳學事件積累的過程，可能誘發新的耐藥突變。肺癌干細胞內可能存在某些過路突變，一般情況下不引起表型變化，當存在選擇壓力時，可使肺癌干細胞獲得某種生存優勢(如耐藥性)，從而提高其生存能力。?

5、肺癌干細胞的靶向治療

1．靶向干細胞標志物：

肺癌干細胞中存在多種小RNA(microRNA，miRNA)的異常表達，如具有抑癌功能的miR－34a和miR－145，其類似物可能成為抗癌藥物。Xia等發現，抑制肺癌干細胞表面的ATP結合盒式轉運體可改善肺癌的耐藥性，可用于肺癌耐藥時的輔助治療。

2．靶向經典信號分子：

干細胞形成和腫瘤發生的過程主要涉及3條重要通路：Wnt/β－catenin、Sonic Hedgehog(Shh)和Notch通路，3條通路中的各個節點都可能成為肺癌干細胞靶向治療的靶點。Wnt通路以經典和非經典兩種形式存在，多種方式下調經典Wnt/β－catenin通路信號，能取得明顯的抗腫瘤效果；非經典Wnt通路在肺癌干細胞中的作用仍有爭議，尚需更多臨床研究明確其功能；Shh通路與肺癌的發生、發展息息相關，此通路的抑制劑大多應用于小細胞肺癌的治療；Notch通路抑制劑具有直接抗腫瘤作用，其中蕞受關注的γ－分泌酶抑制劑的相關研究已進入臨床試驗階段。另外，Notch通路抑制劑還具有放化療增敏的效果，在耐藥性肺癌的治療中可能有較好的應用前景。

除此之外，肺癌干細胞中還存在生存通路的過度激活。Jiang等發現，磷脂酰肌醇－3－激酶和絲氨酸或蘇氨酸激酶通路的沉默能有效抑制肺癌干細胞的成瘤能力，進而影響肺癌生長。另外，信號傳導及轉錄活化子3及其下游分子B細胞淋巴瘤或白血病－2分子的抑制劑均可顯著抑制肺癌干細胞的生長，并清除處于靜息期的肺癌干細胞。上述結果表明，生存通路中的關鍵節點有望成為新的治療靶點。

3．靶向表觀遺傳分子：

表觀遺傳學機制可能引起腫瘤干細胞基因表達的全局性改變，這使得表觀遺傳學相關因素成為干細胞靶向治療中的新方向。賴氨酸特異性脫甲基酶1在組蛋白去甲基化中發揮重要作用，有助于肺癌干細胞狀態的維持，抑制該分子能減弱小細胞肺癌的生長能力。?