黃褐斑的病理多樣性及其臨床聯系

摘要

黃褐斑是一種影響日光暴露部位的常見的獲得性色素性皮病，好發于面部。 表皮、細胞外基質及真皮的組織學改變明顯。除了表皮色素外，黃褐斑的病理改 變包括細胞外基質異常，特別是日光性彈力組織變性。基底膜帶常有不同程度的 破壞。盡管黃褐斑以表皮色素沉著為特征，真皮內血管和肥大細胞的增生提示真 皮病變在黃褐斑的發病機理中至關重要。本綜述討論黃褐斑的組織學改變特征及 其對于臨床治療的意義。 關鍵詞：基底膜； 組織病理學； 肥大細胞； 黃褐斑； 光老化； 血管形成

前言

黃褐斑是一種獲得性色素沉著性皮病，表現為日光暴露部位，特別是面部， 不規則淡褐色至黑棕色斑。在亞洲 30-40 歲女性中特別常見。盡管慢性紫外線暴 露、遺傳因素及性激素被認為參與黃褐斑發病，其發病機制尚未完全清楚。 黃褐斑的治療較為棘手，療效欠佳不說，還容易復發。為了更好理解療效差 及易復發的問題，在此探討黃褐斑的組織學改變。目前文獻中現有的黃褐斑組織 病理學特征可為我們理解治療反應提供思路。本綜述討論黃褐斑的數種組織學特 征，如日光性彈力組織變性、基底膜帶破壞、真皮血管和肥大細胞增生，以及它 們和臨床黃褐斑治療反應的相關性。

黃褐斑組織學改變

1. 胞外基質異常（日光性彈力組織變性）

盡管黃褐斑的特征表現為真皮色素沉著，普遍存在真皮胞外基質異常。在長 期日光暴露導致的光老化過程中，真皮內異常彈力組織堆積，即日光性彈力組織 變性。有報道稱 93%的黃褐斑患者有中重度日光性彈力組織變性。與黃褐斑皮損 周圍皮膚相比，黃褐斑皮損處日光性彈力組織變性程度顯著升高（83% vs.29%， p?0.05）。皮損處彈力組織變性物質數量也高于皮膚周圍皮膚（13.3%?2.8% vs.10.2%?2.9%，p?0.001）。組織學上，黃褐斑皮損 Verhoeff–van-Gieson 染色后 可見粗大、高度卷曲、片段狀彈力纖維。總之，83%-93%的黃褐斑患者伴有程度 不同的日光性彈力組織變性，真皮內可見形狀不規則的異常彈力纖維類物質。 黃褐斑皮損內高度的日光性彈力組織變性提示光老化在黃褐斑發生中起重 要作用。UVB 刺激角質形成細胞分泌干細胞因子（SCF）、bFGF、IL-1、內皮素 -1、誘生型 NOS、α-MSH、促腎上腺皮質激素和前列腺素 E2，可誘導黑素細胞 增殖和黑素生成。而且，日光損傷可誘導真皮成纖維細胞產生包括 SCF 和 HGF 在內的促色素細胞因子，從而引起其上方的表皮色素沉著。 黃褐斑皮損轉錄譜分析顯示，包括 Wnt 抑制因子-1（WIF-1）、sFRP2 和 Wnt5a 在內的 Wnt 信號調節因子上調。在培養的人角質形成細胞中上調 WIF-1 后，可 通過誘導 MITF 和絡氨酸酶表達促進黑素合成。表皮角質形成細胞或真皮成纖維 細胞中的 WIF-1 下調，通過上調經典和非經典 Wnt 信號通路，參與黃褐斑發生。 sFRP2 在黃褐斑皮損及 UV 照射的皮膚中高表達，可經 β-鏈蛋白信號通路促進 MITF 或絡氨酸酶上調，從而刺激黑素合成。而且，可反應細胞老化的一種肝素 結合蛋白，多效生長因子，也被認為與黑素生成相關，其作用機制可能與激活黑 素細胞中 Erk1/2，從而促進 MITF 降解有關。

2.基底膜破壞

已有數個研究報道了黃褐斑皮損處基底膜異常。黃褐斑皮損樣本中 3.9% （3/76）有基底細胞空泡樣變性及基底膜灶狀空泡變性。黑素細胞懸垂及相關的 基底膜異常被認為是黃褐斑的一個特征表現。這些發現暗示基底膜損壞是黃褐斑 另一個重要表現。值得注意的是，新近一個研究中 FitzpatrikⅣ型和Ⅴ型皮膚的 黃褐斑患者，皮損經 D-PAS 染色和抗Ⅳ型膠原免疫組化染色后，基底膜損壞分 別達 95.5%和 83%。D-PAS 染色是眾所周知的基底膜組化染色法，而Ⅳ型膠原是 基底膜的主要組分。盡管由于研究對象的不同，文獻中所報道的基底膜破壞發生 率各異（3%-95.5%），但黃褐斑患者基底膜破壞是個重要的發現，因為它揭示了 慢性 UV 暴露和黃褐斑的聯系。在慢性 UV 暴露中，MMP-2、MMP-9 升高，二 者降解皮膚中Ⅳ型和Ⅵ型膠原，誘發基底膜損傷。需要進一步的研究來證實基底 膜破壞的程度。 基底膜損壞有利于黑素細胞和黑素體溢入真皮，因此常在黃褐斑真皮內見到 游離的黑素體和黑素吞噬體。結果，黃褐斑難以治療，且易復發。既然基底膜損 壞是黃褐斑復發的一個額外原因，基底膜修復術有助于黃褐斑的長期恢復。

3.血管增生

越來越多的證據顯示周圍皮膚相比，黃褐斑皮損中血管數量、孔徑及密度相 對較大。一項關于因子Ⅷa 相關抗原的免疫組化研究顯示，黃褐斑皮損的血管覆 蓋區高于皮損周邊正常皮膚 68.75%。 自從體外培養的黑素細胞上功能性 VEGF 受體被鑒定出以后，黃褐斑中增 加的血管被認為與角質形成細胞中升高的 VEGF 有關。 然而時至今日，并無 VEGF 是強黃褐斑致病因子的證據。相反，血管增生是慢性 UV 暴露后日光性彈 力纖維變性的結果。日光性彈力纖維變性后，相關的 C-kit（一種強黑素合成細 胞因子）水平升高，可增強其上方的表皮黑素合成。而且，已證實 SCF 和誘導 型 NOS 等細胞因子水平升高可影響血管生成。既然血管增生被視為光老化過程 中一個特征性改變，黃褐斑也被視作光損傷的一個獨特表型，而非一種表皮色素 疾患。因此，基于以上推理，抗老化治療和抗血管增生治療應用于黃褐斑治療

4.肥大細胞增多

肥大細胞在黃褐斑皮損區較周圍正常皮膚多見，特別是真皮彈力纖維變性 區。皮損區肥大細胞數目顯著高于皮損周圍皮膚（173%?57% vs.145%?57%， p=0.04）。免疫組化染色后，皮損處肥大細胞數目為 58?39.9/mm2，而皮損外周皮 膚為 37?28.8/mm2（p?0.04）。然而，這些數據的大的標準差暗示肥大細胞數目因 樣本位置不同存在較大的變異。 只是基于一些前期研究，目前對于肥大細胞在黃褐斑發生中的作用尚不清 楚，但組胺顯示有黑素生成作用。UV 照射后人真皮肥大細胞釋放組胺增多。組 胺可刺激黑素細胞增殖、遷移。組胺經蛋白激酶 A 激活途徑通過 H2 受體介導黑 素生成。TGF-β 家族成員生長-分化因子-15 在組胺介導的黑素生成中發揮作用。 因此，肥大細胞可啟動表皮黑素生成，而后者是黃褐斑的主要特征。 另一方面，一些研究探討了肥大細胞和光老化之間的關系。光老化區域的皮 膚肥大細胞數目顯著增加。重復的 UV 照射也可促進肥大細胞類胰蛋白酶產生， 類胰蛋白酶可直接破壞 ECM 蛋白或加工 MMP 前體為其活性形式，參與 ECM 降 解。肥大細胞類胰蛋白酶激活 MMP-9 前體，降解Ⅳ型膠原。因此，肥大細胞數 目和類胰蛋白酶水平增加可削弱黃褐斑皮損處的基底膜。肥大細胞類胰蛋白酶可 直接或間接誘導成纖維細胞彈力組織產生，引起日光性彈力組織變性。有趣的是， 肥大細胞缺陷鼠 UV 照射并不引起日光性彈力組織變性。近來有研究顯示，UV 照射后皮膚 ECM 降解與增多的肥大細胞表達絲氨酸蛋白酶顆粒酶 B 有關。蕞后， 肥大細胞可分泌 VEGF、FGF-2 和 TGF-β 等血管生成因子誘導血管增生。這些發 現提示肥大細胞在慢性 UV 誘導的光老化中發揮重要作用，并與日光性彈力組織 變性、基底膜破壞、血管增生等相關，這些都是黃褐斑的主要特征。

黃褐斑組織學改變的臨床意義

1. 局部治療

局部治療仍是包括黃褐斑在內的色素沉著性疾病的主要手段。蕞受歡迎的抗 黑素生成制劑氫醌，通過競爭性抑制絡氨酸酶，阻止 1-3,4-苯丙氨酸轉化為黑素。 氫醌的氧化產物也可破壞膜脂和蛋白，包括絡氨酸酶。 不足的是，圍繞氫醌的安全問題仍存在爭議。歐洲委員會因氫醌有潛在的褐 黃病和永玖性色素缺失副作用而嚴禁氫醌用于化妝品。而且，肝臟轉化形成的 p-苯醌類代謝物有致癌風險。另外，一種新絡氨酸酶抑制劑，白樺萃取物，已被 報道可誘導白癜風。因此，更安全有效的局部制劑需要被研發。 即便局部治療可以減弱色素生成，如前所述，色素性疾病也多易復發，因為 影響黃褐斑色素生成的其他因素仍繼續存在。因此，局部治療常聯合抗老化治療， 如局部維甲酸或光療。三聯乳膏（TCC）包括 4%氫醌、0.05%維甲酸和 0.01%醋 酸膚輕松。TCC 是 USFDA 批準的治療黃褐斑的惟一含氫醌制劑。維甲酸不僅有 抗皺效果，而且具有淡斑功用。類固醇激素可抑制內皮素-1 和 GMCSF 分泌。

2.系統治療

抗氧化物維生素 C，結合于絡氨酸酶銅基抑制絡氨酸酶活性，抑制黑素中間 體的氧化聚合。其他氧化物，如維生素 E、二羥基香豆素和硫辛酸體外均有抗黑 素合成效應。盡管抗氧化劑被認為有益于黃褐斑治療，但目前尚無標準的口服標 準劑量。 氨甲環酸（TXA）抑制纖溶酶，后者可轉化細胞外基質結合的 VEGF 為其 游離形式。TXA 也可抑制新血管生成誘導的 bFGF。既往的報道中 TXA 治療黃 褐斑有效，但現缺乏足以說明其療效和作用機制的規范的研究。在新近一個口服 TXA 治療黃褐斑臨床試驗中，我們發現口服 250mgTXA，一日三次，共 8 周， 可顯著減少皮損黑素指數和紅斑指數。組織學分析顯示不僅表皮色素水平減少， 而且肥大細胞和血管數目也減少。我們的研究結果提示系統治療黃褐斑可能需要 抗老化治療，通過肥大細胞去除包括血管擴張在內的真皮退行性改變。

3.激光和光療

許多研究已證實激光或光療，包括 IPL，1550nm 點陣激光、QSNd:YAG （QSNYL）、PDL 和溴化亞銅激光治療黃褐斑有效。在東亞國家，被校準、低流 的 1064nmQSNYL 激光調色技術成為治療黃褐斑的一線療法之一，其機制仍未 明了。一些研究已顯示調色激光可以在不損傷黑素細胞的情況下去除黑素體，而 且可以在不損傷整個黑素細胞的情況下破壞其樹突。因此該激光調色技術可以通 過“亞細胞選擇性光熱分解”作用抑制黑素細胞活性。 盡管激光調色可以減淡色素而無炎癥后色沉之憂，但由于它并不能去除黃褐 斑的真皮病變，同樣容易復發。近來在重復調色激光術后的脫色素斑點中觀察到 了休止期黑素細胞，提示通過多次調色激光術可誘導類疤痕形成，從而妨礙黑素 細胞黑素生成。 也有文獻評價血管激光對于黃褐斑治療可能沒效。然而，經過多次治療，有 望去除異常血管及外周退變組織

4.化學剝脫

在高加索，常用化學剝脫法治療黃褐斑。然而，在 Fitzpatrik III-Ⅳ型皮膚的 亞洲黃褐斑患者易發生炎癥后色沉導致療效并不滿意。因此亞洲黃褐斑患者并不 首先選擇化學剝脫法，而僅僅用于那些難治性患者。

結語

黃褐斑組織學改變的多樣性為我們理解其發病機制提供了線索。真皮 ECM 異常，特別是日光性彈力組織變性，提示光老化過程中促黑素細胞因子和 Wnt 信號通路在黃褐斑發生中扮演重要角色。MMP-2 和 MMP-9 升高導致的基底膜破 壞有利于黑素細胞溢入真皮，使黃褐斑治療困難。慢性 UV 照射使得黃褐斑中血 管增生，因此需要抗老化抗血管治療。肥大細胞增多在黃褐斑發生發展中發揮重 要作用，并與日光性彈力組織變性、基底膜破壞和血管擴張相關。黃褐斑常治療 抵抗，易復發。局部氫醌治療仍是目前蕞主要的療法，采用 TXA 抗老化治療， 糾正真皮退行性變和肥大細胞增多有廣闊的前景。

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