肉d素的用處這么多!

肉毒桿菌神經(jīng)毒素（BoNT）可造成肌肉松弛性麻痹，目前已應(yīng)用于多個(gè)醫(yī)學(xué)學(xué)科的臨床治療。近來(lái)研究表明，A 型 BoNT（BoNT-A）在多種皮膚組織細(xì)胞中引發(fā)特定的生物學(xué)效應(yīng)，因此，在皮膚科得到了更為廣泛的運(yùn)用。這一傳統(tǒng)毒物正在發(fā)揮巨大的治療潛力。

BoNT 在皮膚科的傳統(tǒng)應(yīng)用為面部除皺、瘦臉、瘦腿等治療，這都是基于其對(duì)神經(jīng)、肌肉的獨(dú)特作用：

正常條件下的肌肉收縮依賴(lài)于神經(jīng)-肌肉接頭處的興奮傳導(dǎo)。乙酰膽堿（Ach）經(jīng)神經(jīng)元突觸前膜釋放進(jìn)入突觸間隙，隨后與骨骼肌細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，引起膜電位變化，骨骼肌細(xì)胞發(fā)生興奮而收縮。

BoNT 是由厭氧肉毒梭菌在生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中產(chǎn)生的一種外毒素。根據(jù)血清學(xué)特點(diǎn)，可分為 A～G 7 個(gè)血清型。BoNT 可特異性與膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜的表面受體結(jié)合，經(jīng)內(nèi)轉(zhuǎn)（internalization）進(jìn)入胞內(nèi)。BoNT? 通過(guò)特異性切割可溶性 N-馬來(lái)酰亞胺敏感因子附著蛋白受體（SNARE）蛋白，使囊泡不能與突觸前膜融合，從而有效阻止 Ach 的釋放，引起肌肉松弛性麻痹（圖 1）。

這種對(duì) Ach 釋放的阻斷被稱(chēng)為「化學(xué)性去神經(jīng)支配」。

圖 1 BoNT 作用的分子機(jī)制：BoNT 經(jīng)內(nèi)轉(zhuǎn)進(jìn)入胞內(nèi)，其 N-末端輕鏈（Lc）具有鋅金屬蛋白酶活性，可切割 1～2 種 SNARE 蛋白。如 SNAP 25（BoNT-A、C、E）、VAMP（BoNT /B、D、F、G）、Syntaxin（BoNT-C）

然而，隨著醫(yī)學(xué)界對(duì) BoNT-A 臨床應(yīng)用的深入探索，發(fā)現(xiàn)某些非神經(jīng)元細(xì)胞（如真皮成纖維細(xì)胞、肥大細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、鼻黏膜細(xì)胞等）中同樣存在 BoNT 受體和（或）SNARE 蛋白，BoNT 也可對(duì)這些細(xì)胞產(chǎn)生特定的生物學(xué)作用。這有助于解釋臨床上 BoNT 對(duì)皮膚病非常規(guī)應(yīng)用的作用機(jī)制。

傷口愈合、瘢痕

傷口愈合是一個(gè)復(fù)雜而動(dòng)態(tài)的過(guò)程，它依賴(lài)于上皮細(xì)胞、結(jié)締組織和脈管系統(tǒng)中多種細(xì)胞的協(xié)調(diào)活動(dòng)。增生性瘢痕、瘢痕疙瘩的常規(guī)治療方法包括皮損內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇注射、手術(shù)、冷凍、放射、激光等，而近來(lái) BoNT-A 注射法亦收獲良好效果。

實(shí)驗(yàn)證明，BoNT-A 可抑制成纖維細(xì)胞增殖、炎癥因子生成，增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合中的膠原蛋白及血管生成。有觀點(diǎn)認(rèn)為，這也與 BoNT-A 造成創(chuàng)口部位暫時(shí)性肌肉松弛、肌張力減少有關(guān)。BoNT-A 和 BoNT-B 顯示出同樣有效的結(jié)果。

紅斑、潮紅、出汗

抑制乙酰膽堿信號(hào)傳導(dǎo)可有效預(yù)防紅斑及潮紅的發(fā)生，這在 Frey′s 綜合征的患者中已得到證實(shí)。Frey′s? 綜合征又稱(chēng)為耳顳神經(jīng)綜合征，為腮腺手術(shù)或損傷后的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，其特點(diǎn)為咀嚼或味覺(jué)刺激誘發(fā)的面部出汗和潮紅。乙酰膽堿可擴(kuò)張皮膚血管，相反，肉d素可阻斷周?chē)窠?jīng)釋放乙酰膽堿，這可能是肉d素治療玫瑰痤瘡的的重要機(jī)制。

目前 A 型肉d素療效已在一些頑固性玫瑰痤瘡患者中得到證實(shí)。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將 Botoks 微量皮內(nèi)注射于眉間及臉頰部，注射間隔 0.5 cm，總劑量為 10～11U，患者在 2 周內(nèi)面部癥狀得到明顯改善，且治療效果可維持 4 個(gè)月。

另一位研究者對(duì)兩名玫瑰痤瘡患者行 Botoks 注射治療，治療間隔為 1 周，共治療 2 次，注射部位為眉弓上部、臉頰及下頦部，兩名患者共注射劑量分別為 40U 及 50U，患者在治療結(jié)束 1 周后面部潮紅得到明顯改善，治療效果維持了 3 個(gè)月。

一項(xiàng)試驗(yàn)研究了 Dysport 注射對(duì) 15 名紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的療效。注射部位為鼻尖、鼻梁、鼻翼、臉頰、前額以及下頦，平均注射劑量為 25U（15～45U）。

在這項(xiàng)研究中，研究者采用 Dysport 而不采用 Botoks 的原因?yàn)榍罢吒讛U(kuò)散及遷移，被認(rèn)為更適合于大面積皮膚的治療。其實(shí)目前并沒(méi)有研究證據(jù)支持 Dysport 更易擴(kuò)散，只是由于在同等生物效能下，Dysport 劑量一般高于其他肉d素產(chǎn)品，較大的注射容積使其被認(rèn)為更易擴(kuò)散而達(dá)到更好的治療效應(yīng)。與基線相比，治療后第 1、2 和 3 個(gè)月紅斑評(píng)分均有顯著改善。

痤瘡、油性皮膚

一項(xiàng)回顧性研究顯示，20 名毛孔粗大的油性皮膚受試者在接受了 BoNT-A 注射的一個(gè)月后，17 名受試者毛孔孔徑及出油率均得到改善。一項(xiàng)半臉自身對(duì)照研究顯示，BoNT-A 注射側(cè)皮脂輸出明顯降低。另一項(xiàng)前瞻性研究顯示，25 名接受 BoNT-A 注射的油性皮膚受試者在注射后一周、一個(gè)月、兩個(gè)月和三個(gè)月時(shí)，皮脂分泌均有顯著降低。

銀屑病

反向性銀屑病好發(fā)于皺褶部位，這與患處潮濕多汗及經(jīng)常摩擦有關(guān)。一項(xiàng)對(duì) 15 例反向性銀屑病的臨床試驗(yàn)表明，BoNT-A 可減輕皮損處的出汗和炎癥程度，瘙癢及疼痛癥狀也得到改善。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，局灶性（臀部）銀屑病斑塊內(nèi)注射 BoNT-A 可消除皮損，效果維持了 7 個(gè)月后復(fù)發(fā)。目前不推薦銀屑病皮損泛發(fā)者接受 BoNT-A 治療，除了注射次數(shù)和成本問(wèn)題外，大量給藥會(huì)增加肌肉無(wú)力的風(fēng)險(xiǎn)。

家族性良性慢性天皰瘡

家族性良性慢性天皰瘡是一種罕見(jiàn)的遺傳性棘層松解性疾病，常自覺(jué)瘙癢、疼痛。一系列病例研究證實(shí)了 BoNT-A 單獨(dú)或結(jié)合其他抗炎治療在該病中的療效。

線狀 IgA 大皰性皮病

大皰性皮病是一系列少見(jiàn)的自身免疫性水皰性疾病，治療常應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇和其他免疫抑制劑。一項(xiàng)案例報(bào)道記錄了 BoNT-A 治療線狀 IgA 大皰性皮病。該患者主要用免疫抑制劑控制，但腋窩處常因出汗加劇。腋窩局部多次注射 BoNT-A 治療有效。

先天性厚甲

先天性厚甲以厚甲、掌趾角化、多汗、毛囊角化為特征。足底常因摩擦、多汗而出現(xiàn)大皰，造成行走不便。一系列研究表明，局麻后給于 BoNT-A 注射可緩解出汗及疼痛，效果持續(xù)了 3～6 個(gè)月。

此外，BoNT 在皮膚病中的非常規(guī)應(yīng)用方向較多，詳見(jiàn)表 1：

越來(lái)越多的證據(jù)表明 BoNT 對(duì)人類(lèi)多種細(xì)胞具有生物學(xué)效應(yīng)，這具有重要的臨床意義。關(guān)于 BoNT 及其作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索研究。

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