女性外生殖器畸形的診治
本文刊登于《中國實用婦科與產科雜志》2018年4期392-396頁
作者：田秦杰，羅敏
基金項目：國家自然科學基金項目（81671424）?
外生殖器畸形主要表現為性別模糊，將影響正確的性別確定，是性發育異常疾病常見的表現和就診原因，也是臨床診斷的重要線索。外生殖器畸形會導致患者與家屬產生焦慮、自卑與痛苦，甚至影響正常的性生活，嚴重影響患者的生活質量，需要積極地診治。外生殖器畸形主要是與雄激素異常有關，受染色體、基因、疾病、環境影響，其臨床表現多種多樣，同一種疾病有不同的表現、不同種疾病有類似的表現、類似的表現有程度的差異、表現可隨年齡而發生改變，導致臨床的診斷和鑒別較為復雜。
外生殖器的正常分化
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胎兒第8周時，兩性的外生殖器是一樣的，并具有向男女性別分化的能力。外生殖器由尿生殖裂構成，后者由成對的尿道褶環繞，再外側是唇囊腫。海綿體和陰莖頭構成的生殖結節覆蓋尿生殖裂。男性外生殖器與前列腺的分化發育依賴于在局部由睪酮經5α還原酶-Ⅰ轉化為雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）。在DHT的作用下，生殖結節增大形成陰莖龜頭，男性的尿道褶在中線完全融合形成尿道海綿體部和海綿體，唇囊腫增大融合為陰囊，泌尿生殖竇分化為前列腺。當雄激素作用不足時，外生殖器將僅有部分男性化表現，如小陰莖、尿道下裂、陰囊部分融合等，個別可有陰道盲端，而導致外生殖器性別模糊。DHT在70 d時起作用，使尿道褶融合而關閉為中縫，74 d時尿道溝已完全閉合。在120～140 d（18~20周）時外生殖器的分化已全部完成。
女性內外生殖器的發育不需要卵巢分泌激素。缺乏DHT的影響，外生殖器會自動表現為女性外觀，生殖結節增大形成陰蒂，尿道褶形成小陰唇，唇囊腫發育為大陰唇。泌尿生殖竇形成陰道下段，與上段相通。若嬰兒性腺為卵巢或條索樣性腺，出生時外生殖器為女性外觀。若女性胎兒在孕10～12周前受增高雄激素的影響，外陰將出現不同程度的男性化表現，如小陰莖、大陰唇部分融合等。孕20周后外生殖器已完成分化，若再受增高的雄激素影響，將僅表現為陰蒂增大。
外生殖器畸形的臨床表現
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?外生殖器畸形可表現為女性中的陰蒂增大、會陰體高、尿道與陰道開于一口，大陰唇部分融合（囊內空虛、無性腺）。男性中可表現為小陰莖、尿道下裂、陰囊分裂（內有包塊、性腺）等。臨床常根據Prader的分類法，將外陰不同程度的男性化分為5型：Ⅰ型：陰蒂稍大，陰道與尿道分開為2個開口。Ⅱ型：陰蒂較大，但陰道口與尿道口仍可分開。Ⅲ型：陰蒂顯著增大，外陰僅見一個開口。Ⅳ型陰蒂顯著增大似陰莖，陰莖基底部有一開口，類似尿道下裂。Ⅴ型：陰蒂似男性陰莖，尿道口在陰莖頭部，大陰唇完全融合，此型常誤認為有隱睪與尿道下裂的男性。
外生殖器畸形的病因
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? ??外生殖器畸形的先天性病因可分為三大類：雄激素過多、雄激素不足和性腺分化異常，其中先天性腎上腺皮質增生、不完全型雄激素不敏感綜合征和真兩性畸形蕞為常見。近年來發現的罕見病因包括不完全型17α羥化酶缺乏和部分型46，XY性腺發育不全。隨著分子生物學的研究進展與現代基因學的檢測手段進展，會有更多的新的病因發現。
雄激素過多是相對于染色體為46，XX的“女性”而言，而雄激素不足是相對于染色體為46，XY的“男性”，第三類則無法簡單按“男”、“女”分類，包括真兩性畸形和45，X/46，XY性腺發育不全，真兩性畸形多數染色體為46，XX，但也有46，XY或各種嵌合體，一個個體同時有睪丸和卵巢，且都有功能；而45，X/46，XY性腺發育不全除染色體一樣外，性腺可以有各種形態，包括發育不全的睪丸、發育不全的卵巢或條索狀性腺，不好簡單與男女比較。
能導致外生殖器畸形的后天性原因并不常見，與多毛不同，能導致外生殖器畸形的（主要是指女性的陰蒂增大）被稱為男性化，多數是有很強雄激素的作用才能出現。蕞常見的是分泌雄激素的腫瘤，其中以卵巢分泌雄激素的腫瘤蕞為常見，包括性索間質腫瘤、生殖細胞腫瘤和少見的上皮性腫瘤。此外來自腎上腺的少見腫瘤也可能導致外生殖器畸形。分泌雄激素的腫瘤臨床特征是病程短、異常表現進展快、程度嚴重，多伴有短期快速的全身高雄激素表現，如多毛、喉結出現、嗓音低沉、重度痤瘡、肥胖、閉經、不孕等。此外嚴重的肥胖與外周胰島素抵抗、服用含有雄激素活性的藥物也可以導致外生殖器畸形，可以通過仔細的病史詢問與體檢，協助尋找原因。另外，炎癥與術后導致的外陰粘連，尤其是后聯合與小陰唇的粘連，也可導致會陰融合的外生殖器畸形。
外生殖器畸形的鑒別診斷
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? ?臨床遇到外生殖器畸形的新生兒時，如診斷不清，應盡快轉往有經驗的醫院以便盡早得以確診，以便選擇合適的社會性別生活，不要等到青春期再就診，而喪失了患者及家屬選擇適合患者生活的蕞佳時機。
應仔細詢問孕期用藥史及家族史。陰蒂出生后增大，以后未再長大，可能提示是睪丸退化或女性胎兒妊娠早期使用大劑量雄激素，出生后缺乏持續的、大量的雄激素刺激。陰蒂出生后增大，以后繼續長大，尤其是到了青春期后發育明顯，提示有持續分泌雄激素的來源，包括性腺或腎上腺來源，如不完全型雄激素不敏感綜合征、真兩性畸形、先天性腎上腺皮質增生等。
體檢時尤應注意陰蒂的大小、會陰融合的程度和性腺的部位。除陰蒂增大外，是否有會陰融合也有提示價值。胎兒在12周前發病時，外生殖器正在分化與形成過程中，若此時受增高睪酮的影響，可使生殖結節和尿道褶發育為陰莖，生殖隆起出現不同程度的融合，外生殖器類似男性如Ⅳ、Ⅴ型，以尿道下裂和小陰莖為主。若胎兒在12周后發病，陰道與尿道已分化形成，外生殖器將表現為Ⅰ、Ⅱ型，以陰蒂增大為主。由于通常卵巢不會降到腹股溝外環以下，因此如果在腹股溝外環以下發現性腺，則性腺絕大多數為睪丸或卵睪。46，XX先天性腎上腺皮質增生的卵巢不會進入陰囊，有助于鑒別診斷。對于外生殖器畸形的成年人，若有乳房發育，且染色體核型為46，XX，則提示體內有來自卵巢組織的雌激素作用，對診斷先天性腎上腺皮質增生或真兩性畸形有提示作用；若染色體核型為46，XY，則可能為不完全型雄激素不敏感綜合征。若患者的身高＜150 cm，則提示有45，X的存在，應高度懷疑45，X/46，XY 性腺發育不全的診斷。
染色體檢查在鑒別診斷中起關鍵作用，如睪丸退化與早孕期外源性雄激素過多導致的外生殖器畸形表現幾乎一樣，染色體核型是惟一的鑒別方法。此外，測定促性腺激素、睪酮、雙氫睪酮、17-羥孕酮、電解質可以協助診斷。人絨毛膜促性腺激素（hCG）刺激試驗有助于鑒別5α-還原酶缺乏、雄激素合成障礙和不完全型雄激素不敏感綜合征的診斷。地塞米松抑制試驗有助于鑒別診斷先天性腎上腺皮質增生和腎上腺腫瘤。腹部和陰囊超聲檢查有助于了解生殖器的性質和部位。有條件的可進行SRY基因、抗苗勒激素（AMH）和AMH受體、雄激素受體、5α-還原酶、21-羥化酶、11-羥化酶、17-羥化酶的基因檢測和分析，以發現基因的突變，從而了解疾病的分子生物學基礎，并可通過分子生物學技術對有家族史的進行確診或產前診斷。
腹腔鏡檢查或剖腹探查結合病理檢查可明確性腺性質，對診斷真兩性畸形和其他診斷不明確的疾病具有不可替代的價值。
此外，除性發育異常外，還需注意與分泌雄激素的腫瘤鑒別，此種腫瘤分泌的雄激素水平多顯著升高，可通過染色體檢查、睪酮測定、盆腔檢查、超聲和各種影像學檢查，以及腹腔鏡檢查或剖腹探查，確定腫瘤的部位和性質。
外生殖器畸形的治療
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外生殖器畸形的治療的關鍵在于明確病因，根據不同的病因采用不同的治療方法，包括病因的手術治療、藥物治療及外陰整形手術。女性患者病因的手術治療包括去除與性別不符或發育不全的性腺切除手術；藥物治療包括先天性腎上腺皮質增生補充皮質醇激素的病因治療和對抗雄激素作用的藥物治療；外生殖器畸形的整形手術包括保留血管神經的陰蒂縮小術，不僅能很好的變成女性外陰，而且不影響性生活質量；此外會陰切開整形、暴露陰道口、防治再粘連等，均可顯著改善患者的外生殖器外觀、改善性生活質量與心理健康。對于分泌雄激素腫瘤的患者應積極定性、定位，盡早切除腫瘤，必要時輔助術后的放療、化療，維持患者生存與生活質量。同時注意患者和家屬的心理健康，積極提供心理咨詢，改善與提高患者的生活品質。（參考文獻略）
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