透明質酸填充劑注射后遲發不良反應的專家共識
透明質酸填充劑注射后遲發不良反應的專家共識
中國整形美容協會微創與皮膚整形美容分會
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【摘要】 透明質酸（Haluronic acid, HA）注射填充作為微創醫療美容的重要組成部分，臨床上開展日益增多。雖然與透明質酸填充劑相關的血管意外已受到大多數醫師的重視，但關于其注射后的遲發不良反應，以及在對其診斷、鑒別診斷、預防與處理方面的專家共識，還有待完善。在這樣的背景下，中國整形美容協會微創與皮膚整形美容分會組織了多位本學科專家，對相關問題進行了研討。經過討論，對透明質酸填充劑注射后的遲發不良反應進行了初步定義和闡述，回顧了關于其成因的兩大假說（免疫介導的炎癥反應假說與生物膜假說），提出了初步的診斷和鑒別診斷標準，并對其預防與處理原則給出了建議，為透明質酸填充劑的規范化臨床操作提供了參考意見。
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隨著微創醫療美容的開展日益增多，與其相關的研究也越來越受到重視。透明質酸（Haluronic acid, HA）填充劑因其安全可吸收、操作便利，且效果立即顯現，成為目前微創注射美容項目中蕞常使用的填充劑。但隨著我國使用人數的劇增和劣質產品及非法產品的泛濫，以及部分醫師對規范操作的重視不夠，甚至一些非醫療機構進行的不法操作，導致透明質酸填充劑的術后并發癥屢見不鮮。雖然與之相關的血管意外已受到大多數醫師的重視，并形成了較完善的專家共識，但關于透明質酸填充劑注射后遲發不良反應的診斷、鑒別診斷、預防與處理方面的專家共識，還有待完善。
1 概述
?透明質酸填充劑注射后遲發不良反應可表現為：注射后超過1個月，填充部位出現單一或多發的紅腫、皮下結節、硬塊，局部有張力增加，且伴炎癥反應。患者可有脹痛感，可為一過性，也可見反復發作或有規律地間隔發作；常見的部位為柔軟或表淺部位，如嘴唇、“木偶紋”處以及眶周、鼻唇溝、額部等皮下表淺部位，也可見于張力較大的部位，如下頦、鼻背等。出現的時間多為透明質酸填充劑注射后的1～12個月，也有更長時間的報道。目前文獻報道的發生率為0.1%～0.5%，多集中在0.5%左右。此外，其還有一些特點值得關注，例如：出現前可有“觸發事件”，如感冒發燒、氣候變遷、熬夜勞累、月經期、口腔科治療后以及吃了某種特定食物等；發病率似有季節性差異，秋冬季發生率略高；雖然不同品牌的產品均可觀察到，但有時集中出現在某醫院的某個時間段，或某產品的某批次。
2 病因學分析
?有學者認為，其與透明質酸填充劑產品中的抗原成分有關，如產品中可能殘留的蛋白質、DNA和內毒素（與采用微生物發酵法生產有關），可能與產品逐步代謝而產生的透明質酸短鏈有關。有報道指出，遲發不良反應與患者的自身體質有關，且多見于有過敏性傾向的患者。也有學者認為，與注射醫師的消毒、無菌操作及注射方式有關，如注射過淺、團塊堆積等。目前，多種品牌產品均可見報道，但普遍認為，采用微生物發酵法生產的產品，其發生率小于動物源性提取法生產產品的發生率。有學者認為，發生率與產品在體內維持的時間可能存在正相關關系。
?從病理生理學的角度分析，目前對于填充劑的遲發不良反應存在兩種不同的假說，并均得到了部分驗證。
2.1 免疫介導的炎癥反應 該假說認為，填充劑產品中含有的外源性抗原，可在“觸發事件”的影響下，反復刺激免疫系統，引起炎性細胞浸潤，并分化出巨噬細胞，蕞終可形成填充物周圍的異物巨細胞聚集和纖維囊包裹（即肉芽腫）。
2.2 生物膜理論 該假說認為，注射后，透明質酸填充劑（尤其是長效型產品和團塊狀堆積注射時）可被覆由細菌形成的生物膜，呈慢性感染狀態，生物膜的群落效應使其可分泌單一細菌不能分泌的物質，可有效抵抗機體免疫和抗生素，在機體免疫力低時出現急性炎癥發作。
3 診斷與鑒別診斷
3.1 診斷 目前對于透明質酸填充劑注射后的遲發不良反應，還缺乏相關的權威診斷標準，根據文獻報道，暫時總結如下：⑴透明質酸填充劑注射后1～12個月甚至更長時間，在填充部位出現的單一或多發的紅腫、皮下結節、硬塊，局部有張力增加，且伴炎癥反應。⑵病理檢查可見炎性細胞浸潤，
甚至可見異物肉芽腫結構。⑶部分患者可出現血漿C反應蛋白、IgE水平增高。⑷CT、MRI等影像學檢查可見局部有異常包塊并排除骨質增生因素。⑸部分患者為過敏體質，或在遲發不良反應前有“觸發事件”。
3.2 鑒別診斷 鑒別診斷的標準同樣也缺乏權威指南，目前根據文獻報道總結，需與如下情況相鑒別：⑴透明質酸材料的吸水腫脹：注射后2～3 d內發生，通常1周內自然消退。⑵填充劑移位堆積：填充劑可通過疏松的組織間隙移位，移位方向存在壓力差或重力作用，與注射層次和劑量有關。⑶感染性炎癥：局部紅腫熱痛，可伴有波動感，穿刺抽吸可見膿液。⑷過敏反應：常于注射后24～72h內出現，可出現紅腫、硬結和皮疹，使用抗過敏藥物及口服激素類藥物有效。⑸普通結節：常于過淺注射后的幾周內出現，體積變化小，質硬不紅，病灶內注射激素類藥物無效，常需手術切除。⑹骨質異常增生：CT檢查可見異常增生的骨組織。
4 預防
根據病因學和文獻報道，建議采取的預防措施包括：⑴詳細詢問病史，避免在求美者月經期、感冒期、過敏癥狀發作期、服用免疫抑制劑期、面部感染期進行注射。⑵術前應全面部卸妝、潔面，使用碘伏/洗必泰等消毒劑（有報道從乙醇和雙氧水改為洗必泰消毒后，遲發不良反應發生率降低）行全面部消毒，應使用無菌（無粉）手套，嚴格無菌操作，減少反復穿刺，避免不同產品混合使用。⑶單點注射劑量不可過大，避免過淺注射和注射后團塊堆積狀。⑷術后24h內避免化妝及接觸污染物。
5 處理
由于目前尚缺乏相關的權威處理指南，因此通過總結國內外的專家共識和文獻報道，對透明質酸填充劑注射后遲發不良反應的處理建議，見圖1。
在處理這類不良反應時需要注意以下事項：
⑴第1次出現遲發不良反應時，可采用口服糖皮質激素等保守治療，部分患者此后不再出現。第1次出現時的建議治療方案為：口服強的松片劑3 d，5、6片/d（5 mg/片），如患者伴隨發熱、血漿白細胞升高、C反應蛋白升高可同時口服抗生素治療，如喹諾酮類、頭孢類、大環內酯類。當第2次或多次出現時，則應在控制癥狀后，積極溶解或吸除填充劑，避免發展成肉芽腫后，只能通過手術去除而影響美觀。
⑵使用透明質酸溶解酶時為了充分溶解，可根據需要反復溶解或增加劑量，如用200～300U透明質酸酶溶解1ml透明質酸填充劑，且使用前應做皮試。
⑶伴隨炎癥感染時，應積極治療，但應避免在感染病灶內注射透明質酸酶或糖皮質激素類藥物，以免引起感染擴散或加重。
⑷曾經出現過遲發不良反應并不是今后再次注射填充的禁忌證，但建議再次注射的時間應在痊愈后6個月以上。
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