肉d素注射美容的不良反應
A型肉毒毒素注射美容不良反應的評估及診治
摘要
目的
評估局部注射A型肉毒毒素美容不良反應的臨床表現及抗毒素治療效果。
方法
回顧性分析40例A型肉毒毒素注射美容后引起不良反應的診治過程。根據患者臨床表現和神經系統檢查評估患者不良反應嚴重程度，并分別給予對癥處理、觀察處理或肉毒抗毒素治療。
結果
40例不良反應主要為神經系統異常，其中4例(10%)出現呼吸困難。36例(90%)僅給予對癥處理，4例(10%)給予肉毒抗毒素治療，分別隨訪1～3個月，患者完全恢復正常，均未留有任何神經系統后遺癥狀。
結論
注射A型肉毒毒素美容，一旦發生中毒，盡早給予肉毒抗毒素治療。
近年來，隨著A型肉毒毒素注射美容的發展，以及美容市場的欠規范，A型肉毒毒素注射后的不良反應時有發生。美容局部注射的劑量相對較少，引起的全身性不良反應比較少見，僅包括感冒樣癥狀和疲乏[1,2,3,4,5]。然而，全身性A型肉毒毒素嚴重不良反應的案例國內外卻時有報道[6,7,8,9,10,11]。國外文獻報道注射A型肉毒毒素美容引起全身性中毒表現的案例多給予吡啶斯的明或肉毒抗毒素治療[12,13,14]。A型肉毒毒素注射不良反應治療多以臨床癥狀觀察或對癥處理為主，應用肉毒抗毒素處理的報道較少。現報道40例因注射A型肉毒毒素美容后引起不良反應的診治結果。
資料與方法
一、臨床資料
2014年1月1日至2016年8月31日，共接診因注射A型肉毒毒素美容后引起不良反應者40例。男女比例1∶16。年齡21～37歲，平均29歲。注射部位為顏面及小腿，注射劑量150～600 U，平均劑量342 U。納入標準：患者本人可提供病史，注射A型肉毒毒素品牌、劑量、部位、方式、注射地點等確切、可靠的流行病學資料。發病時間與注射A型肉毒毒素后2周內。排除標準：非本人提供病史，流行病學資料不可靠。發病時間與注射A型肉毒毒素后超過2周。既往合并重癥肌無力等嚴重神經肌肉系統病變者。
二、方法
回顧性分析40例A型肉毒毒素注射美容后引起不良反應的診治過程。根據患者臨床表現和神經系統查體評估患者不良反應嚴重程度，并分別給予對癥處理、觀察處理或抗毒素治療。
1．對癥治療：
如不良反應無進行性加重表現，無需要氧氣、呼吸系統、營養等方面支持治療，僅給予觀察及對癥治療。
2．肉毒抗毒素治療：
全身不良反應進行性加重，需要氧氣、呼吸系統支持、鼻飼管、靜脈營養等支持治療者，需要住院觀察及治療。使用肉毒毒素抗毒素治療(蘭州生物制品研究所有限責任公司，批號：201310002，10 000 IU/支，4 ml/支)，15 000～50 000 IU。A型肉毒毒素注射后到使用肉毒抗毒素時間為7～62 d，平均11.8 d。
結果
40例均表現為神經系統異常，如四肢乏力，視物不清(聚焦困難)，睜眼困難，講話含糊不清，逐漸進展至吞咽困難，嗆咳，呼吸困難；22例出現口干；所有病例均無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。3例出現呼吸困難，1例出現呼吸急促，無低氧血癥。
神經系統查體發現，40例均表現為構音障礙，上瞼下垂，咽反射減弱，眼肌、面肌輕癱，舌無力，上肢、下肢無力，共濟失調，深腱反射減弱或消失。初始精神狀態：表情淡漠，深淺感覺無異常；36例意識清醒，4例神情淡漠、無反應遲鈍；3例出現共濟失調、2例深腱反射減弱，無腱反射亢進。
36例(90%)給予對癥處理后臨床癥狀和體征消失。4例(10%)使用肉毒抗毒素治療后，所有患者呼吸困難，四肢乏力，上瞼下垂，構音障礙，咽反射減弱，眼肌、面肌輕癱，舌無力，上肢、下肢無力，共濟失調，深腱反射減弱，面部表情淡漠消失。但復視、吞咽困難等癥狀改善較慢。全部病例隨訪1～3個月，患者完全恢復正常，均未留有任何神經系統后遺癥狀。
討論
肉毒毒素是由厭氧的肉毒桿菌在生長繁殖過程中產生的一種細菌外毒素，具有很強的神經毒性。肉毒毒素分為A至G 7型。進入體內的肉毒毒素，與膽堿能神經末梢突觸前膜的表面受體特異性結合，使囊泡不能再與突觸前膜融合，從而有效地阻抑制了膽堿能神經遞質乙酰膽堿的釋放，引起全身肌肉松弛性麻痹。發生呼吸肌麻痹是致死的主要原因[15,16,17]。A型肉毒毒素是一種厭氧菌肉毒桿菌分泌的強效的神經毒素，是通過作用于橫紋肌運動終板，抑制神經突觸前膜乙酰膽堿的釋放，阻止神經遞質的傳遞，從而使肌肉收縮受到抑制。小劑量注射不良反應包括局部刺激及注射部位瘀斑、腫脹、感染。嚴重不良反應包括吞咽困難、呼吸衰竭、復視等，需要重癥監護支持治療。自2002年4月被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于眉間皺紋的美容治療以來，A型肉毒毒素的美容應用為美容就醫者帶來了福音[18]。早在2008年7月，中國國家食品藥品監督管理總局，將A型肉毒毒素列為為毒性藥品管理，對肉毒毒素菌種的保藏、管理、運輸、經營和使用等做了嚴格規定。但是，一些不法者為牟取暴利，違法生產、銷售及使用A型肉毒毒素，導致近年來因注射A型肉毒毒素而發生不良反應甚至嚴重致命不良反應的案例時有發生。
本組病例均為非正規美容整形機構或私人機構注射美容，注射醫師資質不詳。A型肉毒毒素產地、批號不盡相同。1例男性患者就診多家醫院的神經科、皮膚科和整形外科等科室，反復進行血液檢測，MRI和CT等檢查，均未能明確診斷，耗時2個月余，患者思想及經濟負擔較大。原因可能為臨床醫師對A型肉毒毒素不良反應臨床表現不敏感，容易漏診，還有患者對病史的非故意隱瞞。
注射A型肉毒毒素引起局部和全身系統不良反應，其特效治療為盡早應用肉毒抗毒素，以減少A型肉毒毒素中毒的發病率和病死率。治療越早越好，推薦注射24 h內就醫治療[19]。一旦A型肉毒毒素與神經運動終板特異性受體結合飽和，給予肉毒抗毒素中和循環中游離的A型肉毒毒素是無用的[20]。4例給予肉毒抗毒素治療患者，除1例外，3例的臨床表現(神經系統查體)得到明顯改善，顯著縮短住院時間。與國內外文獻報道略有差異[15,21]。注射A型肉毒毒素中毒，臨床起病較隱匿，無特征性表現。起初通常表現為乏力，咽喉痛，類似流感樣癥狀。隨后病情逐漸進展，復視、構音障礙、吞咽困難、嗆咳、呼吸困難出現時間相對較晚，臨床上易漏診或誤診，錯過早期給藥時機。臨床表現嚴重程度可能與注射A型肉毒毒素劑量、產品質量、批號、注射醫師資質等有一定關聯。臨床醫師應提高警惕，一旦確診，盡早給予肉毒抗毒素治療。肉毒抗毒素臨床使用指征：有明確A型肉毒毒素注射病史，臨床表現符合A型肉毒毒素中毒癥狀，臨床病情持續進展，有嗆咳、吸入性肺炎、氣管插管等風險。減量及停藥指征：臨床表現(神經系統查體)改善，可減量給藥或延長給藥間隔；臨床表現(神經系統查體)改善。
A型肉毒毒素嚴重不良反應均以急性神經系統麻痹為主要表現。治療上應盡早給予肉毒抗毒素治療，以改善臨床結局[19,20,21]。一旦接觸懷疑A型肉毒毒素中毒案例，立即報備衛生行政部門，以便盡快完善流行病學調查，根據情況調配解毒劑，防止更多的病例出現。
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