玻尿酸注射的不良反應(yīng)及其防治分析

注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠（以下簡(jiǎn)稱“透明質(zhì)酸”；瑞藍(lán) 2，瑞典 Q-Med AB）作為一種可吸收性的填充材料，因其維持時(shí)間長(zhǎng)（超過(guò) 6 個(gè)月），不易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，注射簡(jiǎn)便，效果明確，已越來(lái)越得到醫(yī)師和求美者的青睞，被臨床廣泛用于填充皺紋、增加軟組織量以及矯正缺陷畸形。

然而，隨著臨床的大量使用，各種不良反應(yīng)的發(fā)生也逐漸增加。自 2012 年 1 月至 2013 年 12 月，我們通過(guò)對(duì) 833 例接受透明質(zhì)酸面部注射患者臨床資料的回顧性研究，并結(jié)合文獻(xiàn)分析，總結(jié)透明質(zhì)酸注射美容的不良反應(yīng)及其防治方法。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

本組共 833 例患者。男性 31 例，女性 802 例；年齡 19 - 56 歲，平均 35.5 歲。注射部位包括：鼻唇溝 218 例，隆鼻 181 例，顳部 96 例，淚溝 93 例，隆頦 73 例，豐唇 47 例，顴骨內(nèi)側(cè)脂肪墊 46 例，眉間 22 例，額部 19 例，面頰 18 例，鼻基底 16 例，耳垂 4 例。透明質(zhì)酸面部注射部位見(jiàn)圖 1。

2 方法

透明質(zhì)酸注射方法，嚴(yán)格按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。患者簽署注射同意書(shū)后，在標(biāo)準(zhǔn)注射室進(jìn)行精細(xì)化注射。分別在注射前及注射后 1 周、1 個(gè)月、3 個(gè)月、12 個(gè)月進(jìn)行醫(yī)學(xué)攝影，采用門(mén)診復(fù)查和／或電話隨訪，記錄治療效果和不良反應(yīng)。如有不良反應(yīng)出現(xiàn)，即刻采取治療措施。

3 結(jié)果

3.1 正常反應(yīng) 注射后患者均出現(xiàn)不同程度的注射部位發(fā)紅、腫脹、疼痛、瘙癢，均可在 1 周內(nèi)自行緩解。少數(shù)患者出現(xiàn)注射部位瘀血（圖 2a），在 2 周內(nèi)自行消失，無(wú)須特殊處理。

3.2 即刻不良反應(yīng)（注射后 0-2d） 局部過(guò)度矯正 3 例，均為下瞼和淚溝區(qū)域產(chǎn)生局部臃腫和皮膚顏色略灰暗（丁達(dá)爾現(xiàn)象）。透明質(zhì)酸注射的位置不滿意、不平整 5 例，分別為顳部 1 例，鼻唇溝 4 例。以上不良反應(yīng)均可通過(guò)按摩和局部無(wú)創(chuàng)射頻治療得到緩解。本組無(wú)血管危象發(fā)生。

3.3 早期不良反應(yīng)（注射后 3-14 d） 本組中發(fā)生血管性水腫 8 例，其中鼻部 3 例（圖 2b），唇部 2 例，淚溝 3 例。在明確無(wú)急性感染的情況下，給予醋酸波尼松片 10 mg 口服，2 次 /d，共 3d，癥狀均可緩解；急性炎癥反應(yīng) 1 例（圖 2c），為顴骨內(nèi)側(cè)脂肪墊注射后 1 周出現(xiàn)局部紅腫，皮溫升高，脹痛明顯，局部無(wú)液體波動(dòng)感，體溫正常，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，給予靜脈輸注抗生素，48 h 后癥狀得到明顯緩解（圖 2d）。

3.4 后期不良反應(yīng)（注射后 >14 d） 鼻唇溝填充部位發(fā)生毛細(xì)血管擴(kuò)張 l 例，采用 532 nm 激光治療 1 次后緩解。皮下硬結(jié) 3 例，其中鼻唇溝 2 例，上唇 1 例，均給予 40 mg/ml 曲安奈德注射液局部注射，聯(lián)合阿奇霉素片 0.5 g 口服，1 次 /d，共 3d，癥狀得到緩解。

4 討論

透明質(zhì)酸注射是一種安全有效、微創(chuàng)的美容方法，被廣泛應(yīng)用于年輕化和輪廓調(diào)整。然而，隨著注射病例數(shù)量的快速增加，一些不良反應(yīng)，甚至是嚴(yán)重并發(fā)癥也被廣受關(guān)注。由于注射本身的創(chuàng)傷，以及透明質(zhì)酸在組織內(nèi)的占位效應(yīng)，產(chǎn)生注射局部發(fā)紅、腫脹、脹痛、瘙癢、瘀血都屬正常反應(yīng)，一般無(wú)須特殊治療，1-2 周即可完全消退。

即刻不良反應(yīng)發(fā)生在注射后 0-2d，主要表現(xiàn)為矯正不足、矯正過(guò)度、填充材料位置不當(dāng)、表面不平整等。預(yù)防措施：應(yīng)熟悉各種透明質(zhì)酸填充材料的性質(zhì)，合理地選擇適當(dāng)粒徑大小或黏稠度的產(chǎn)品；選擇合適的適應(yīng)證，對(duì)于皮膚過(guò)于松弛，或皮膚較薄、彈性不佳的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用；

注射手法和層次，一般遵守“寧深勿淺、寧少勿多”的原則；注射后按摩均勻，適當(dāng)制動(dòng)，可以選擇物理制動(dòng)一透明膠帶黏貼在注射部位表面（鼻唇溝），以及注射肉毒毒素來(lái)減少肌肉活動(dòng)（額紋、皺眉紋等）。

注射后出現(xiàn)血管危象是蕞為嚴(yán)重的即刻不良反應(yīng)。本組病例中并未出現(xiàn)。文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)，因注射而產(chǎn)生血管栓塞，造成皮膚壞死，甚至失明的病例逐漸增多，因此，值得特別討論。血管危象的產(chǎn)生，可以是透明質(zhì)酸直接注射到血管內(nèi)而產(chǎn)生的栓塞，也可以是由于局部注射材料過(guò)量產(chǎn)生的血管擠壓。

血管栓塞可分為動(dòng)脈性和靜脈性兩種。動(dòng)脈栓塞往往發(fā)生較快，癥狀明顯，表現(xiàn)為供應(yīng)區(qū)域皮膚發(fā)白，劇痛；靜脈栓塞發(fā)生較緩慢，表現(xiàn)為注射后 24 h 內(nèi)皮膚逐漸顏色加深，鈍痛明顯。

一旦發(fā)生動(dòng)脈栓塞，進(jìn)入血管的透明質(zhì)酸栓子可以順行栓塞，導(dǎo)致血供區(qū)域的皮膚壞死，常發(fā)生于鼻尖和鼻唇溝部位；而蕞嚴(yán)重的并發(fā)癥則是由于注射壓力過(guò)大，致栓子逆行流動(dòng)而導(dǎo)致失明。常發(fā)生于眉間、鼻側(cè)面和鼻唇溝區(qū)域的注射。

如圖 3 所示，這一區(qū)域血供非常豐富，眼動(dòng)脈和面動(dòng)脈分支形成豐富的血管網(wǎng)，其中滑車(chē)上動(dòng)脈和眶上動(dòng)脈均由眼動(dòng)脈發(fā)出，鼻背動(dòng)脈是眼動(dòng)脈的二級(jí)終末支，與面動(dòng)脈發(fā)出的鼻外側(cè)支和內(nèi)眥動(dòng)脈吻合。

一旦透明質(zhì)酸直接注射進(jìn)入這些終末動(dòng)脈，在壓力超過(guò)動(dòng)脈壓，且透明質(zhì)酸量足夠大的情況下，會(huì)產(chǎn)生與血流方向相反的逆向流動(dòng)，栓塞眼動(dòng)脈或視網(wǎng)膜動(dòng)脈。眼動(dòng)脈相對(duì)較粗大，直徑為 2 mm，透明質(zhì)酸栓塞的概率較低，多發(fā)生于自體脂肪注射填充的病例。表現(xiàn)為劇烈疼痛，可伴有眼肌麻痹、水平斜視、上瞼下垂、虹膜萎縮、角膜水腫以及眉間皮膚壞死。

眼底熒光素血管造影顯示無(wú)視網(wǎng)膜灌注和脈絡(luò)膜灌注減少。而視網(wǎng)膜動(dòng)脈直徑為 160 um，小于透明質(zhì)酸的粒徑 400 um 左右，其栓塞在透明質(zhì)酸注射后發(fā)生概率相對(duì)較高，表現(xiàn)為劇烈眼痛、視力下降，可立即出現(xiàn)失明，也可出現(xiàn)在 1 d 后，造影顯示無(wú)視網(wǎng)膜灌注，但脈絡(luò)膜灌注正常。多發(fā)生于視網(wǎng)膜動(dòng)脈上支，出現(xiàn)下視野消失。

預(yù)防血管栓塞的出現(xiàn)，要盡可能使用細(xì)針頭，控制在同一區(qū)域透明質(zhì)酸的注射量，以減少對(duì)組織產(chǎn)生的壓力；使用鈍性針頭，能防止直接刺入血管。

值得一提的是，回抽對(duì)于判斷是否進(jìn)入血管沒(méi)有參考意義；而熟悉解剖結(jié)構(gòu)，掌握正確注射層次和部位，對(duì)于防止并發(fā)癥至關(guān)重要，如眉間和鼻唇溝注射保持在真皮深層和皮下淺層之間是相對(duì)安全的平面，能夠避開(kāi)知名血管；隆鼻術(shù)中，鼻背中線和骨膜上平面是相對(duì)安全位置，盡量避免在鼻側(cè)面注射。

在注射中，一旦患者表現(xiàn)出疼痛明顯和皮膚發(fā)白，要立即停止注射，并盡可能吸出已經(jīng)注射的透明質(zhì)酸，通過(guò)按摩緩解壓力和熱敷擴(kuò)張血管來(lái)緩解癥狀。如果癥狀未緩解，應(yīng)立即使用透明質(zhì)酸酶（注射用玻璃酸酶 1500 U/ 瓶）進(jìn)行溶解。

有報(bào)道，針對(duì) 0.1 ml 透明質(zhì)酸，需要至少使用 10 U 的透明質(zhì)酸酶。Kim 等的研究表明，在栓塞后 4h 內(nèi)迅速使用透明質(zhì)酸酶，無(wú)論是直接注射到栓塞的血管內(nèi)，還是局部皮下注射，都能減少壞死區(qū)域的面積。

如果栓塞發(fā)生 24 h 后再進(jìn)行注射，則沒(méi)有效果。如果出現(xiàn)眼部癥狀，應(yīng)及時(shí)請(qǐng)眼科會(huì)診和進(jìn)行介入性溶栓治療是非常必要的。此外，高壓氧治療也能夠減少壞死面積的發(fā)生；2% 硝酸甘油軟膏涂抹注射區(qū)域，以及口服西地那非 100 mg 擴(kuò)張血管，可改善側(cè)支循環(huán)。

早期不良反應(yīng)發(fā)生在注射后 3-14 d，主要為血管性水腫和炎癥反應(yīng)。由于透明質(zhì)酸在物種間沒(méi)有分子結(jié)構(gòu)的差異，因此，不會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。罕見(jiàn)的免疫性反應(yīng)是由于對(duì)沒(méi)有洗脫徹底的細(xì)菌殘留成分或交聯(lián)劑產(chǎn)生的反應(yīng)，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率約 1：2000。特發(fā)的血管性水腫，在鑒別診斷確定無(wú)感染的情況下，可以短時(shí)間使用口服類(lèi)固醇激素治療。

如果發(fā)生急性炎癥，則需要經(jīng)驗(yàn)性地使用抗生素治療，一般 48 h 后可好轉(zhuǎn)。若無(wú)好轉(zhuǎn)，則需要行局部穿刺，做細(xì)菌培養(yǎng)加藥敏實(shí)驗(yàn)，調(diào)整抗生素的使用。感染消退后，局部注射透明質(zhì)酸酶或類(lèi)固醇激素，防止皮下硬結(jié)的產(chǎn)生。

后期不良反應(yīng)發(fā)生在注射后 14 d 以上，主要為皮膚發(fā)紅或色素沉著、皮下硬結(jié)、炎性結(jié)節(jié)等。其中皮下硬結(jié)較為常見(jiàn)。預(yù)防措施：在注射透明質(zhì)酸時(shí)，盡可能使其分布均勻，減少局部過(guò)量堆積，并避免注射到肌肉內(nèi)。治療方法可以使用皮質(zhì)類(lèi)固醇結(jié)節(jié)內(nèi)注射。近年來(lái)，由細(xì)菌膜（Biofilm）導(dǎo)致的感染逐漸得到重視。

預(yù)防措施：反復(fù)消毒穿刺區(qū)域皮膚，防止細(xì)菌被針尖帶入皮下透明質(zhì)酸移植部位；避免在黏膜部位穿刺，如口腔和鼻腔；局部有炎癥時(shí)，不要進(jìn)行注射；避免注射到原有填充材料的周?chē)蛔⑸浜? 24 h，避免污染針孔等。

一旦發(fā)生感染，可以聯(lián)合應(yīng)用抗生素，如喹諾酮（鹽酸環(huán)丙沙星 500 mg，2 次 /d）和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物（克拉霉素緩釋片 500 mg，2 次 /d）聯(lián)合治療；禁用激素類(lèi)藥物。

臨床工作中，筆者還經(jīng)常遇到因在其他單位注射的不明材料而產(chǎn)生罕見(jiàn)不良反應(yīng)的患者（圖 4）。如果注射材料的性質(zhì)不明確，對(duì)選擇治療方法增加了很大困難。Persichetti 等報(bào)道，采用紅外光譜法進(jìn)行注射材料的鑒定，然而，該方法建立在掌握常用注射材料基線值的基礎(chǔ)上，目前臨床還不可行。

總之，透明質(zhì)酸在面部美容注射時(shí)，一般的不良反應(yīng)均可以采用保守治療得到緩解，無(wú)需手術(shù)。由此可見(jiàn)，使用正規(guī)產(chǎn)品，由專業(yè)的注射醫(yī)師或護(hù)師進(jìn)行操作，同時(shí)完善術(shù)后隨訪，對(duì)于減少不良反應(yīng)發(fā)生，提高患者的滿意度至關(guān)重要。 一定選擇正規(guī)整形醫(yī)院

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