藥物治療脫發終成真?UCLA科學家發現兩種小分子藥物可激活毛囊干細胞并促進毛發再生!

毛囊干細胞雖然會經歷休止期，但是在新的毛發周期中能迅速被激活分裂。在某些情況下，它們不能被激活，這是導致脫發的原因。來自美國加州大學洛杉磯分校（UCLA）的研究團隊發現毛囊干細胞代謝與皮膚其它細胞不同，證實了毛囊干細胞利用糖酵解代謝，在表皮中產生比其它細胞更多的乳酸。乳酸的產生對毛囊干細胞的激活至關重要，而乳酸脫氫酶基因（Ldha）的缺失會阻礙毛囊干細胞的激活；相反，線粒體丙酮酸載體1（Mpc1）基因的缺失，促進毛囊干細胞的乳酸產生，加速毛囊干細胞的激活和毛發周期。重要的是，該團隊鑒定出兩種小分子藥物，RCGD423（激活 Myc）或UK-5099（抑制Mpc1），可增加乳酸的產生，局部誘導毛發周期。總之，這些數據表明，毛囊干細胞維持一個代謝狀態，使自身能夠保持休止并能快速響應增殖刺激。該研究發表在《Nature Cell Biology》。

毛囊干細胞（hair follicle stem cells，HFSCs）是毛囊中的長壽命細胞，它們存在于皮膚中并在人的一生中產生毛發。它們是“休止的”，這意味著它們通常是無活性的，但是在新的毛發生長發生期間它們很快地被激活。毛囊干細胞的休止受許多因素的調節。在某些情況下，它們不能激活，這是導致脫發的原因。

完整的毛囊生長周期包括休止期（telogen）、生長期（anagen）和退行期（catagen），循環往復。毛囊維持該循環的能力取決于毛囊干細胞的存在，如圖1所示，毛囊干細胞存在于凸起（bulge）中。在生長期（anagen）開始的時候，凸起的干細胞被從真皮乳頭接收的信號激活，這些干細胞離開凸起區并向下增殖，形成一條外根鞘的小徑。凸起的干細胞能夠產生毛囊所有不同的細胞類型。

圖1 Ldha在HFSCs富集

毛囊干細胞從血液中攝取營養物質葡萄糖（一種糖），蕞終產生一種稱為丙酮酸的代謝物。然后細胞可以將丙酮酸運送到它們的線粒體，或者將丙酮酸轉化成另一種稱為乳酸（lactate）的代謝物。

“我們對毛囊干細胞代謝的觀察促使我們探究是否從基因上減少丙酮酸進入線粒體會迫使毛囊干細胞產生更多的乳酸，如果這樣就會激活干細胞并更快得長出毛發。”通訊作者之一Heather Christofk 教授說。

哺乳動物中的乳酸脫氫酶通常由Ldha和Ldhb基因編碼，其蛋白質產物形成同型或異型四聚體，以催化丙酮酸至乳酸的NADH依賴性還原和乳酸至丙酮酸的NADC依賴性氧化。HFSCs的增殖或激活是眾所周知的，這是促進毛發循環的先決條件。如圖1所示，在毛發周期的三個階段，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，Ldh）活性在HFSCs中富集。

那么Ldh活性是否與HFSCs保持休止或活化的能力有關呢？研究者敲除HFSCs中的Ldha基因。研究顯示（圖2）野生型毛囊在第70天進入休止期 – 生長期過渡期，伴隨著皮下組織的典型擴張。然而，在Ldha敲除的背皮中，皮下組織沒有擴張，并且從休止期到生長期的過渡期被嚴重阻礙，未能引發新的毛發周期。這些數據證實，HFSCs的激活需要Ldh活性。

圖2 Ldh缺失阻礙HFSCs的激活

Mpc1的功能喪失通過增強丙酮酸轉化成乳酸鹽來驅動乳酸產生。敲除Mpc1，觀察到小鼠腹側和背部毛發周期的強烈加速，具有休止期 - 過渡過程的所有典型特征。組織學顯示，生長期的誘導在外觀上正常，并具有典型的皮下擴張。這些結果表明，通過阻礙丙酮酸鹽進入TCA循環來增加乳酸鹽的產生對HFSCs的能力有很大的影響，HFSCs被激活以啟動新的毛發循環。

“在此之前，沒有人知道增加或減少乳酸鹽會對毛囊干細胞產生影響。”另一位通訊作者William Lowry教授說，“一旦我們看到如何改變小鼠中的乳酸產生影響了毛發的生長，就會導致我們尋找可以應用于皮膚并具有相同的效果的潛在藥物。

UK-5099是一種廣泛使用的Mpc1藥理學抑制劑，已知可以在各種情況下促進乳酸生產。小鼠休止期（第50天）用UK-5099局部治療，導致毛發周期的強勁加速，以及濾泡內表皮的輕度過度增生（圖3）。UK-5099的局部應用增加了不同時期HFSCs中乳酸的總水平。即Mpc1的藥理學抑制促進HFSCs的活化。

圖3 UK-5099促進HFSCs的激活

已知Ldha轉錄由Myc調控。在休止期 – 生長期過渡期間的HFSCs中Myc被誘導。RCGD423，通過結合G P130和激活Jak / Stat信號傳導促進Myc表達。原位染色顯示Ldh活性在表皮甚至真皮中被RCGD423強烈誘導。使用RCGD423進行休止期（第50天）的局部治療，導致毛發循環的強烈加速，以及濾泡內表皮的輕度過度增生（圖4）。表明Myc的藥理學刺激促進HFSCs的活化。

圖4 RCGD423促進HFSCs的激活

“通過這項研究，我們獲得了許多干細胞激活新方法的有趣見解。”第壹作者Aimee Flores說，“基于毛囊干細胞使用藥物刺激頭發生長的想法是非常有希望的，因為數以萬計的男人和女人都面臨脫發問題。我認為我們只是開始了解新陳代謝在毛發生長和干細胞中的關鍵作用。我期待著這些新的脫發研究成果的潛在應用。”

這些結果有可能對其它組織中的成體干細胞有借鑒意義。小分子藥物可用于促進HFSC活化的事實表明它們可用于再生醫學。這不僅是毛發生長的情況，而且還可能用于傷口愈合。HFSC通常不會對濾泡內表皮有影響，但在傷口環境中，HFSCs向傷口部位遷移。通過抑制Mpc1（UK-5099）或激活Myc（RCGD423）來激活Ldh的酶活性可以促進傷口愈合將是未來研究的主題。

上述實驗藥物僅在臨床前試驗中使用，未經人體檢測或經FDA批準。

后記，其實脫發治療都是基于個人定制去做的，不同的求美者、不同的醫生、不同的設計，做完后其實都是不同的。所以建議大家多參考脫發治療案例，一定謹慎去選擇適合自己的項目設計，這樣才能讓自己變成你理想中的樣子呦~當然也不用為找脫發治療案例而擔心，點擊“在線咨詢”，找我們的美麗顧問來看案例吧~